I risultati di fase 3 di DESTINY-Breast04 mostrano che trastuzumab deruxtecan migliora significativamente sia la sopravvivenza libera da progressione che quella globale, nelle pazienti con bassi livelli di HER2
Tokyo, Monaco e Basking Ridge, 22 febbraio 2022 – L’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato Trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione (PFS) che della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia a scelta del medico, ovvero l’attuale standard di cura nelle pazienti affette da carcinoma mammario non resecabile e/o metastatico con bassi livelli di HER2 (HER2low), a prescindere dallo status del recettore ormonale (HR). A dimostrarlo sono i primi risultati dello studio registrativo di Fase 3 DESTINY-Breast04, in cui tutte le pazienti arruolate sono state sottoposte a test HER2 e i risultati sono stati confermati a livello centrale. Uno status di HER2Low è definito da un valore di immunoistochimica (IHC) 1+ o IHC2+ con test di ibridazione in situ (ISH) negativo.
L’espressione di HER2 è attualmente definita come positiva o negativa[i]. I tumori HER2 positivi sono definiti come IHC 3+ o IHC 2+/ISH+ e i tumori HER2 negativi come IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-.1 Fino al 55% di tutte le pazienti con cancro al seno hanno tumori con valore HER2 IHC 1+, o HER2 IHC 2+ in combinazione con un test ISH negativo, un livello di espressione di HER2 considerato al momento non idoneo alla terapia target anti-HER2.[ii],[iii] Una bassa espressione di HER2 si verifica sia nella malattia ormono-positiva (HR+) che in quella negativa.[iv]
Il test per HER2 è uno strumento ben consolidato per determinare una strategia di trattamento appropriata nel cancro al seno metastatico. Usare come bersaglio anche livelli più bassi di espressione di HER2 può offrire un altro approccio per ritardare la progressione della malattia e prolungare la sopravvivenza dei pazienti.[v] Attualmente, la chemioterapia rimane l’unica opzione sia per pazienti con malattia HR-positiva in progressione di malattia a seguito della terapia endocrina sia per coloro che risultano HR-negativi. [vi]
Lo studio DESTINY-Breast04 ha raggiunto il suo endpoint primario con trastuzumab deruxtecan che ha dimostrato una PFS superiore rispetto allo standard di cura (chemioterapia), in pazienti precedentemente trattate per carcinoma mammario metastatico HR-positivo HER2 Low. Lo studio ha anche soddisfatto l’endpoint secondario di PFS in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER Low, indipendentemente dallo stato di HR (HR positivo o HR negativo). Il trial ha inoltre raggiunto altri endpoint secondari quali la sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con malattia ormono-positiva e nelle pazienti indipendentemente dallo stato HR all’analisi ad interim.
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti, senza nuovi segnali di sicurezza identificati. I tassi complessivi di malattia polmonare interstiziale (ILD) sono stati coerenti con quelli osservati negli studi di trastuzumab deruxtecan sul carcinoma mammario HER2-positivo in fase avanzata, con un tasso inferiore di ILD di grado 5 osservato, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente.
“Trastuzumab deruxtecan continua a ridefinire il trattamento dei tumori a bersaglio HER2. DESTINY-Breast04 è il primo studio di fase 3 di una terapia anti-HER2 che mostra un beneficio statisticamente e clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione e globale rispetto al trattamento standard in pazienti con carcinoma mammario metastatico con bassi livelli di espressione di HER2. – Ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo globale del dipartimento R&D di Daiichi Sankyo. – Non vediamo l’ora di condividere nel dettaglio i risultati dello studio DESTINY-Breast04 con la comunità medica e le agenzie regolatorie a livello globale, con il potenziale obiettivo di offrire trastuzumab deruxtecan a pazienti con tumore mammario metastatico finora considerato HER2-negativo“.
“I risultati dello studio DESTINY-Breast04 potrebbero ridefinire il modo in cui il tumore al seno è classificato e trattato. – Ha affermato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vicepresidente esecutivo dell’R&D Oncologia di AstraZeneca. – Una terapia anti-HER2 non aveva mai mostrato prima un beneficio in pazienti con cancro al seno metastatico con bassi livelli di HER2. Questi risultati di trastuzumab deruxtecan rappresentano un enorme passo avanti e potrebbero potenzialmente espandere la nostra capacità di colpire l’intero spettro di espressione di HER2, convalidando la necessità di cambiare il modo di classificare e trattare il cancro al seno”.
I dati dello studio DESTINY-Breast04 saranno presentati ad uno dei prossimi congressi di oncologia e condivisi con le autorità regolatorie di tutto il mondo.
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Il Carcinoma mammario con bassi livelli di HER2 (HER2Low)
Il carcinoma mammario è il tumore più diffuso al mondo ed è una delle principali cause di morte per cancro. [vii] Nel 2020 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di carcinoma mammario, con quasi 685.000 decessi a livello globale.7
HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico che favorisce la crescita cellulare ed è espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario, gastrico, polmonare e colorettale. E’ uno dei molti biomarcatori espressi nei tumori al seno.1
L’espressione di HER2 è attualmente definita come positiva o negativa, ed è determinata da un test di IHC che misura la quantità di proteina HER2 in una cellula tumorale, e/o da un test ISH, che conta le copie del gene HER2 nelle cellule tumorali. 1,[viii] I tumori HER2 positivi sono definiti come IHC 3+, IHC 2+/ISH+ e i tumori HER2 negativi sono definiti come IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-.1
Fino al 55% di tutte le pazienti affette da carcinoma mammario hanno tumori con un valoreHER2 IHC 1+ o un valore HER2 IHC di 2+ in combinazione con un test ISH negativo, un livello di espressione attualmente considerato non idoneo alla terapia mirata anti-HER2. 2,3 Una bassa espressione di HER2 si verifica sia nella malattia ormono-positiva (HR+) che in quella negativa.4
Il test per HER2 è uno strumento ben consolidato per determinare una strategia di trattamento appropriata, e usare come bersaglio livelli più bassi di espressione di HER2 può offrire un altro approccio per ritardare la progressione della malattia e prolungare la sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico.5 Attualmente, la chemioterapia rimane l’unica opzione sia per pazienti con malattia HR-positiva che progrediscono dopo la terapia endocrina sia per coloro che risultano HR-negativi.6
DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04 è uno studio globale di fase 3, randomizzato, in aperto, che valuta l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (5.4mg/kg) rispetto alla chemioterapia a scelta del medico (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) in pazienti con tumore mammario HR positivo (n=480) o HR negativo (n=60) non resecabile e/o metastatico con bassi livelli di HER2, precedentemente trattato con una o due linee di chemioterapia. Le pazienti sono state randomizzate 2:1 per ricevere trastuzumab deruxtecan o la chemioterapia. L’endpoint primario di DESTINY-Breast04 è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con malattia HR positiva basata sulla revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari chiave includono la PFS basata sulla BICR in tutte le pazienti randomizzate (indipendentemente dallo status di HR), la sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con malattia HR positiva, e la OS in tutte le pazienti randomizzate (indipendentemente dallo status di HR). Altri endpoint secondari includono la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva basato sul BICR e sulla valutazione dello sperimentatore, la durata della risposta basata sulla BICR e la sicurezza.
DESTINY-Breast04 ha arruolato circa 540 pazienti in diversi centri sperimentali in Asia, Europa e Nord America.
Per ulteriori informazioni sullo studio, visita. ClinicalTrials.gov.
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in più di 40 Paesi, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in diversi Paesi per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. Per maggiori informazioni, visita la Medication Guide.
Il Programma di Sviluppo Clinico di Trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti antitumorali, quali l’immunoterapia.
Le domande di autorizzazione per trastuzumab deruxtecan sono attualmente in fase di revisione in Europa, Giappone, USA e in diversi altri Paesi, per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto un precedente regime anti-HER2, sulla base dei risultati dello studio DESTINY-Breast03. Trastuzumab deruxtecan è anche attualmente in fase di revisione in Europa per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o GEJ localmente avanzato o metastatico HER2 positivo che hanno ricevuto un precedente regime anti-HER2, sulla base dei trial DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.
Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo è un Gruppo attivamente impegnato nello sviluppo e diffusione di terapie farmaceutiche innovative con la mission di “contribuire all’arricchimento della qualità della vita in tutto il mondo”, facendo leva su una ricerca scientifica e una tecnologia di prima classe. Oltre a mantenere il suo attuale portafoglio di farmaci per il trattamento del tumore e delle malattie cardiovascolari, Daiichi Sankyo si dedica principalmente allo sviluppo di nuove terapie per le persone affette da cancro o da altre malattie con elevati bisogni medici non ancora soddisfatti. Con oltre 100 anni di esperienza scientifica e una presenza in più di 20 Paesi, Daiichi Sankyo e i suoi 16.000 dipendenti in tutto il mondo, contano su una ricca eredità di innovazione per realizzare la Vision del Gruppo al 2030 di diventare una “Global Healthcare Company Innovativa che contribuisce allo Sviluppo Sostenibile della Società”. Per maggiori informazioni visita il sito www.daiichi-sankyo.it
AstraZeneca in Oncologia
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici per il trattamento di patologie oncologiche, cardiovascolari, renali, metaboliche, respiratorie e immunologiche.
In Oncologia, AstraZeneca si impegna a identificare e sviluppare soluzioni terapeutiche sempre più mirate ed efficaci per rispondere nel miglior modo possibile ai bisogni clinici dei pazienti. Con un ampio portfolio in rapida crescita, AstraZeneca è consapevole che la cura non si esaurisca con il trattamento. Per questo, crede fortemente nella collaborazione di tutti gli attori del Sistema Salute, affinché le intuizioni della Ricerca incontrino soluzioni che possano migliorare i percorsi di cura dei pazienti.
[i] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.
[ii] Tarantino P, et al. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962
[iii] Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34–44.
[iv] Miglietta F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021; 7:137.
[v] Eiger D, et al. Cancers. 2021; 10.3390/cancers13051015.
[vi] Matutino A, et al. Current Oncology. 2018; 25(S1):S131-S141.
[vii] Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
[viii] Wolff A, et al. Arch Pathol Lab Med (2018) 142 (11): 1364–1382.
